เอนก สิทธิประศาสน์ รับราชการในสังกัดกระทรวงมหาดไทย เคยดำรงตำแหน่งรองผู้ว่าราชการจังหวัดเชียงราย และเป็นผู้ว่าราชการจังหวัดอุดรธานี และนครศรีธรรมราช เป็นปลัดกระทรวงมหาดไทย ในปี พ.ศ. 2532 และเป็นปลัดสำนักนายกรัฐมนตรี ในปีถัดมา ก่อนหน้านั้นเขาได้รับแต่งตั้งเป็นสมาชิกสภานิติบัญญัติแห่งชาติ ในปี พ.ศ. 2516[3] ต่อมาในปี พ.ศ. 2535 เขาได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงมหาดไทย ในรัฐบาลนายอานันท์ ปันยารชุน (ครม.49)[4] เอนก เคยเป็นนายกสภามหาวิทยาลัยราชภัฏเชียงราย และเป็นรองประธานกลุ่มบริษัทเซ็นทรัลพัฒนา